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2024-12-19
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中国，一直以来都是“乙肝大国”，每年乙肝发病的人数也是以百万来计数。
近年来，实现乙肝治愈一直是乙型肝炎研究领域的难点和热点，更是中国近8000万乙肝患者翘首以盼的福音。
当前，核苷类药物和长效干扰素作为乙肝治疗的常用抗病毒药物，尽管在一定程度上控制了病情，但长期治疗后，能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%。
而就在近日，南方医科大学团队携手国内外的顶尖药物研发和临床研究团队，首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的创新治疗策略，为数百万乙肝患者带来了新希望。
这项关于乙肝治愈的突破性研究成果，12月4日在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=96.2）上震撼发布！
研究成果·亮点
1、首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大关。 2、证实了乙型表面抗原（HBsAg）水平低于1000 国际单位的患者，治疗后乙肝治愈率可高达47%。 3、在国际上首次充分、科学地证实了联合病毒抑制和免疫激活的双重策略对于提高乙肝治愈率的关键作用，彰显了我国科研团队在乙肝治疗领域的卓越成就和深厚实力。 这一创新性的研究成果，为全球范围内抗击HBV的努力贡献了重要的力量。我们也一起来学习一下研究团队的试验设计思路吧！ 文献简介 文献标题：小干扰RNA药物 [Xalnesiran] 联合或不联合免疫调节药用于慢性乙型肝炎治疗 期刊名称：The New England Journal of Medicine 影响因子：IF=96.2，中科院1区 发表时间：2024年12月4日 研究背景 尽管已实施公共卫生策略以减轻慢性乙型肝炎（HBV）的全球负担，但该疾病仍然是一个主要健康威胁，影响全球近3亿人。慢性HBV感染者因肝硬化或肝细胞癌而早死的的风险增加，并且与生活质量下降的肝外表现相关。 功能性治愈（定义为有限疗程治疗后持续的HBsAg丢失和HBV DNA不可检测）是期望的治疗结果，与肝细胞癌、肝硬化、肝功能失代偿和全因死亡风险显著降低相关。 研究方法 P 研究对象为18至65岁的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者。HBV DNA水平低于20 IU/ml，并且丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在正常范围上限的1.5倍以下，持续超过6个月。 I ● 研究中使用了xalnesiran（一种针对HBV基因组的小干扰RNA分子），分别以100 mg和200 mg的剂量给药。 ● 干预措施包括xalnesiran与免疫调节剂的联合治疗，包括与ruzotolimod（一种TLR7激动剂）和pegylated interferon alfa-2a（PEG-IFN α-2a）的联合使用。 C 对照组为接受标准NA治疗的参与者。 O 主要疗效终点是治疗结束后24周的HBsAg丢失（HBsAg水平<0.05 IU/ml）。 S 这是一个2期、多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验。试验包括48周的治疗期和48周的随访期。 ▲ 试验设计 数据提取与分析 ● 基线特征：收集参与者的基线特征，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、种族或民族、HBsAg水平、HBeAg状态、HBV DNA水平、ALT水平以及先前NA治疗的持续时间等。 ● 疗效终点数据：提取主要疗效终点数据，即治疗结束后24周的HBsAg丢失（HBsAg水平<0.05 IU/ml）。次要疗效终点数据包括不同时间点的HBsAg丢失、HBsAg血清转换、HBV DNA水平低于10 IU/ml、HBeAg丢失和HBeAg血清转换等。 ● 安全性数据：提取所有不良事件的数据，包括不良事件的严重程度、类型和与治疗的相关性。 ● 统计分析：在每组招募约30名参与者，假设NA组有3%的反应率，计算出每组30名参与者可以提供78%的功率来检测任何xalnesiran组与NA组之间的绝对30个百分点的差异。 ▲ 基线特征 研究结果 1 乙型表面抗原转阴率 与单独使用NA治疗相比，xalnesiran联合免疫调节剂治疗在HBsAg转阴方面取得了显著效果，尤其是在筛选时HBsAg水平低于1000 IU/ml的患者中。 其中，治疗24周后，第4组（200mg xalnesiran联合Peg-IFN-α治疗组）的HBsAg阴转率高达23%。 ▲ 治疗反应 2 HBsAg 丢失 在第 1 组至第 4 组中观察到 HBsAg 水平显著降低。特别是参与者中 HBsAg 水平低于每毫升 100 IU 的百分比在基线时为 9% 至 17%，在治疗结束时为 63% 至 93%。 证明 HBsAg 丢失始终与 HBV DNA 水平低于每毫升 10 IU 相关。 3 停止和重新开始 NA 治疗 在第 1 组至第 4 组的 124 名参与者中，共有40名患者停止了NA治疗。40 名参与者中有 16 名（40%）重新开始 NA 治疗。40 名参与者中共有 24 名（60%）在治疗结束后 48 周未接受 NA 治疗。 经过对比分析发现，停止 NA 治疗后 ALT 水平 4 级升高，随后在 NA 治疗重新开始后消退。 4 不良事件 安全人群中包括 159 名参与者。第 1 组至第 4 组 97% 或更多的参与者和第 5 组 77% 的参与者报告了不良事件。 常见的不良事件包括 ALT 水平升高（43% 至 83% 的参与者）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（20% 至 70%）、上呼吸道感染（12% 至 47%）和注射部位反应（7% 至 50%）。 ▲ 安全性分析 总结 这项研究成果为慢性HBV感染患者提供了新的治疗选择，尤其是对于已经通过NA治疗实现病毒学抑制的患者。xalnesiran联合免疫调节剂的治疗方案有望成为实现功能性治愈的新策略。